Objawy Pozaruchowe w Chorobie Parkinsona

Z tego artykułu dowiesz się o:

• problemach pozaruchowych występujących w chorobie Parkinsona takich jak: zaparcia, niedociśnienie ortostatyczne, częstomocz,  zmiany cery i potliwości, ból, depresja, zaburzenia lękowe, zmęczenie, zaburzenia snu, halucynacje, demencja, zachowania komulsywne, apatia

Choroba Parkinsona (chP) wiązana jest przede wszystkim z zaburzeniami ruchowymi, czyli z trzema kardynalnymi symptomami, na których opiera się diagnozę. Pierwszym i niezbędnym jest bradykinezja (spowolnienie ruchów); ponadto musi być obecny co najmniej jeden z dwóch pozostałych objawów, czyli: drżenie spoczynkowe i/lub sztywność mięśniowa [1].  Ale wszyscy, którzy cierpią z powodu tej neurodegeneracyjnej przypadłości wiedzą, że to tylko część problemu. Dochodzi bowiem do tego szereg innych niedomagań ogólnie nazywanych objawami pozaruchowymi, które mogą wystąpić na długo przed postawieniem diagnozy [2].  Powszechnie przyjmuje się, że to odkładająca się w mózgu alfa-synukleina jest przyczyną problemów motorycznych chP. Jednak już znacznie mniej ludzi wie, że te same patologiczne zmiany spotyka się na całej długości układu pokarmowego; począwszy od przełyku poprzez żołądek a na okrężnicy i sphincter ani kończąc [2]. Skutkuje to tym, że spory odsetek chorych doświadcza problemów z przełykaniem, opóźnionym opróżnianiem żołądka, czy też słabszym procesem przesuwania się treści pokarmowej oraz dysfunkcji mięśni zwieracza.
Dr Joseph Freidman, profesor neurologii na uniwersytecie Brown w Stanach Zjednoczonych oraz specjalista w dziedzinie zaburzeń ruchowych, dzieli kategorię pozaruchową na problemy natury somatycznej i behawioralnej, czyli na problemy wynikające ze zmian funkcjonowania naszego ciała oraz tych związanych ze zmianą zachowań [2]. Warto zaznaczyć, że taki podział nie jest jedynym możliwym, innym sposobem jest na przykład wyznaczyć linię demarkacyjną między zaburzeniami wynikającymi z postępu choroby a tymi spowodowanymi leczeniem, czyli jatrogenicznymi. W ten sposób podkreśla się skutki uboczne podawanych leków, jak na przykład halucynacje czy urojenia. Poniższy artykuł, oparty na prelekcji profesora Freidman’a z 2020, ma za zadanie odrobinę przybliżyć charakterystykę przynajmniej części pozamotorycznych objawów. ( video )

Zaparcia
Jest kilka czynników przyczyniających się do tego problemu. Oprócz wieku i postępu choroby, które są pozytywnie skorelowane z występowaniem zaparć, należy też wziąć pod uwagę aktywność ruchową. Sześciominutowy test marszowy, który bada tolerancję na wysiłek fizyczny, wykazał zależność między słabszym wynikiem testu a większym prawdopodobieństwem wystąpienia zaburzeń perystaltyki  [4].  Kolejnym czynnikiem, który może przyczyniać się do powstania omawianego problemu są leki. Jednak nie jest to lewodopa, jak niekiedy się uważa  [3], ale amantadyna bądź inne leki stosowane w łagodzeniu sztywności mięśni oraz kontrolowaniu pocenia się czy ilości produkowanej śliny. Środki te działają poprzez blokowanie muskarynowych receptorów acetylocholiny [5] a zalicza się do nich: trihexofenidyl, benzatropinę, orfenadrynę, procyklidynę czy biperyden [5].
Istnieje kilka możliwości radzenia sobie z zaparciami w zależności od przyczyny i stanu pacjenta, ale najczęściej propagowanymi metodami, odnoszącymi się niemal do wszystkich, są: dostarczanie odpowiedniej ilości błonnika, którą szacuję się na około 25 gram dziennie w przypadku kobiet i 38 gram jeśli chodzi o mężczyzn [6] picie około trzech litrów wody dziennie oraz regularna aktywność fizyczna, choćby tak minimalna jak spacer [7]. 

Niedociśnienie Ortostatyczne
Problemy z ciśnieniem krwi w chP, są zgoła inne niż u większości społeczeństwa. O ile powszechnym problemem jest nadciśnienie, o tyle w chP występuje tzw. niedociśnienie ortostatyczne, czyli związane ze zmianą pozycji z leżącej lub siedzącej na stojącą. Do częstych objawów zalicza się: zawroty głowy, konfuzje, słabość, mroczki przed oczami czy omdlenia, które mogą prowadzić do złamań w wyniku upadku. Niekontrolowane wahania ciśnienia mają także swój udział w występowaniu problemów układu sercowo-naczyniowego czy zwiększeniu ryzyka wystąpienia udaru mózgu [8].
Jest wiele potencjalnych przyczyn tego problemu, zaczynając od tak błahych jak: odwodnienie czy syty posiłek a kończąc na problemach serca, systemu endokrynologicznego czy chorobach neurodegeneracyjnych [8]. Dlatego uważam za zasadne podkreślić, że nie powinno się automatycznie przypisywać niedociśnienia ortostatycznego do choroby Parkinsona, bowiem poza chP mogą pojawić się niezwiązane z nią inne problemy wspomnianej wyżej natury. Stąd niezbędna jest wizyta u specjalisty, który prawidłowo zdiagnozuje przyczynę, czyli u neurologa specjalizującego się w zaburzeniach ruchu bądź kardiologa. W swojej prelekcji doktor Freidman stwierdza, że są jednak pewne różnice w objawach u tych, gdzie przyczyna jest neurodegeneracyjna. Twierdzi on bowiem, że zazwyczaj objawy niedociśnienia pojawiają się natychmiast przy zmianie pozycji, zaś u chorych na Parkinsona mają one miejsce po jakiś 2-3 minutach; ponadto może wystąpić ostrzegawcza słabość w nogach [2]. Tym niemniej diagnozę stawia się w ten sam sposób, czyli mierząc ciśnienie u pacjenta w pozycji siedzącej oraz stojącej, odczekawszy wpierw 2-3 minuty. Zmiana o co najmniej 20 mmHg ciśnienia skurczowego (tego wyższego) bądź o minimum 10mmHg rozkurczowego jest podstawą diagnozy.
Leczenie jest skomplikowane ze względu na możliwe dobowe wahania ciśnienia i może zdarzyć się tak, że pacjent cierpiący na nadciśnienie dodatkowo doświadcza epizodycznego niedociśnienia, wynikającego ze zmiany pozycji. Sytuacji nie ułatwia lewodopa, która również wpływa na ciśnienie krwi co jeszcze bardziej rozregulowuje system. Tym niemniej dolegliwość ta jest możliwa do kontrolowania poprzez odpowiedni dobór leków i pewne zachowania. (ulotka informacyjna)

Częstomocz
Pęcherz to kolejne miejsce potencjalnych problemów, z których najczęstszym jest jego nadaktywność, polegająca na silnych skurczach nawet przy niewielkie ilości płynów. Na dolegliwości pęcherza związane z chP nakładają się niedomagania wynikające z wieku, takie choćby jak powiększona prostata czy osłabione mięśnie dna miednicy, często nadwyrężone po porodach. Tworzy to wielopoziomowy problem, który nie można machinalnie składać na karb chP. Objawy związane z pęcherzem są dość powszechne, dlatego istnieje na rynku wiele możliwych interwencji: począwszy od treningu pęcherza, poprzez farmakologiczne a na chirurgicznych kończąc (artykuł).

Cera i potliwość
Problemy skórne i pocenia się występują dość powszechnie, chodź dokładna ich częstotliwość jest trudna do oszacowania [9] . W większości przypadków nie są one poważne i zwykle ograniczają się do łojowego zapalenia skóry, które charakteryzuje się: tłustą cerą, zaczerwienieniem i swędzeniem [10]. Wystarczającym rozwiązaniem zwykle jest dokładniejsza pielęgnacja, niekiedy jednak może być potrzebna wizyta u dermatologa [11].   Będąc przy tym temacie warto podkreślić podwyższoną o około cztery razy skłonność chorych z Parkinsonem do wystąpienia czerniaka złośliwego (melanoma malignum) [12].
Problem nadmiernego pocenia się, bądź jego brak to kolejna przeszkoda, z którą możemy się spotkać w chP. Wynika ona z upośledzenia autonomicznego układu nerwowego odpowiadającego za efektywne kontrolowanie temperatury ciała.  Pocenie się w gorące dni bądź podczas ćwiczeń to sposób na zachowanie odpowiedniej temperatury, więc jeżeli nie działa on sprawnie wzrasta ryzyko przegrzania organizmu, czyli hipertermii. Ponadto u chorych z chP występuje zmniejszona potliwość kończyn co może stymulować pozostałą część ciała do produkcji większej ilości potu. Prawdopodobieństwo wystąpienie nadpotliwości może być skorelowane ze słabnięciem leku i tak zwaną fazą off, w wyniku czego mogą wystąpić nocne poty. Nie można jednak traktować fazy off jako jedynego czynnika, bowiem ten sam problem odnotowuje się podczas fazy działania leków “on”, zwłaszcza u ludzi ze wzmożoną dyskinezą, niekontrolowanymi ruchami kończyn i tułowia.
Kończąc ten wątek należy wspomnieć, że niektóre leki mogą powodować zmiany w potliwości. Leki antycholinergiczne, takie jak na przykład triheksyfenidyl czy procyklidyna, stosowane niekiedy w niwelowaniu dyskinez bądź oksybutynina, tolterodyna, solifenacyna, wykorzystywane w leczeniu nadpobudliwego pęcherza, mogą zahamować proces produkcji potu co w upalne dni grozi udarem słonecznym. Z drugiej strony lewodopa może powodować jego nadmierne wydzielanie, wówczas skuteczną terapią jest obniżenie przyjmowanej dawki czego konsekwencją może być niestety słabsze kontrolowanie objawów ruchowych [10].   

Ból
Na podstawie badań statystycznych, gdzie porównywano pacjentów z chP do odpowiadającej im grupy wiekowej ustalono, że w tej pierwszej problemy z bólem pojawiają się dwa razy częściej niż w grupie kontrolnej. Jeżeli zaś chodzi o przyczyny ich występowania to jest nią przede wszystkim artretyzm, który jest dodatkowo potęgowany przez charakterystyczną postawę ciała. Osoby z Parkinsonem często poruszają się będąc nieco wychylonymi do przodu co znacząco obciąża dolną część pleców. Ponadto drobienie kroków i lekko ugięte kolana wpływają na biomechanikę chodu co skutkuje odmiennym rodzajem nacisku na stawy od tego, do którego przystosowała nas ewolucja. Trzecim elementem jest wyciągnięta do przodu głowa, tworząca dodatkowe obciążenie w rejonie karku. Zatem jedną z przyczyn bólu jest artretyzm, potęgowany jednak przez postawę ciała, którą chorzy przyjmują, ale nie jest to jedyna przyczyna. Innym rodzajem jest ból w okolicach dużych mięśni jak np.: uda i ramiona. Ta z kolei przypadłość jest prawdopodobnie powodowana przez stężenie mięśni występujących w chorobie. Zdaje się to potwierdzać obserwacja ustępowania bólu po przyjęciu dopaminy [2].    

Depresja i Zaburzenia Lękowe
Depresja była najwcześniej rozpoznanym symptomem natury pozamotorycznej z zakresu zaburzeń zachowań w chorobie Parkinsona [2]. Przyjmuje się, że prawie połowa (40-50%) pacjentów z chP doświadcza objawów depresyjnych. Ponadto na 4-6 lat przed diagnozą można zaobserwować pewne zaburzenia afektywne, czyli zaburzenia nastroju [13]. Co ciekawe pomimo szeregu dublujących się symptomów występujących w obu schorzeniach nie oznacza to, że wszystkie osoby z chP cierpią na depresje. Tym niemniej, z powodu tych licznych podobieństw przyjmuje się, że jeżeli chory na chP skarży się na objawy depresyjne to jest to wystarczający powód by rozpocząć leczenie.
Zaburzenia lękowe to kolejny objaw, który może poprzedzać symptomy ruchowe. Polegają one przede wszystkim na nadmiernych, uogólnionych obawach utrzymujących się przez większość dnia [14]. Takie nieustające czarnowidztwo nie jest zwykle dobrze odbierane przez otoczenie. W konsekwencji może to odstręczać bliskich czy znajomych, zaś izolacja jest czynnikiem wystąpienia objawów depresyjnych [2]. Niestety, pomimo, że zaburzenia te występują u 40- 50% pacjentów to badania w tym kierunku są bardzo skromne [15]. Jest to o tyle istotne, że problem ten niekoniecznie jest tożsamy ze schorzeniem występującym w psychiatrii. Sugerują to dane statystyczne, gdyż w przeciwieństwie do zaburzeń lękowych występujących w ogólnej populacji, gdzie dominują kobiety, częstotliwość zaburzeń lękowych w chP rozkłada się po równo [4].

Zmęczenie
Ciągłe zmęczenie to problem, który może zarówno poprzedzać objawy ruchowe jak i pojawić się na późniejszym etapie choroby. Etiologia również może być różna i choć dokładna przyczyna tego zaburzenia nie jest znana [16] to wśród potencjalnych powodów wyróżnia się: problemy ruchowe i związane z tym zmęczenie mięśniowe, problemy ze snem, depresje oraz leki takie jak Mirapex® czy Requip® [17].  Owe przyczyny są podstawą do rozróżnienia dwóch głównych rodzajów zmęczenia: fizycznego oraz mentalnego. Należy także wiedzieć, że zmęczenie jest innym problemem niż senność, która, w przeciwieństwie do stale towarzyszącego zmęczenia, pojawia się i znika tworząc swoistą sinusoidę [18]. Jeżeli zaś chodzi o radzenie sobie z tą przypadłością to można [19]:

• lepiej dopasować leki wraz z lekarzem prowadzącym
• dodać inne medykamenty jak na przykład: rasagilina, selegilina, metylofenidat czy modafinil [18]
• rozpocząć dzień od ćwiczeń, takie podejście zachwala sobie wiele osób
• zdrzemnąć się. 10-30 minutowa popołudniowa drzemka ma potencjalnie zbawienny wpływ, ale dłuższa lub nieco późniejsza sjesta może mieć odwrotny skutek zaburzając rytm dobowy
• kawa to powszechny stymulant dostępny bez recepty, ale i tu należy zachować umiar bowiem czas potrzebny do zneutralizowania połowy kofeinowej dawki to średnio 5 godzin, zaś górna granica to 9.5 godzin [19].
• alkohol co prawda może nam pomóc przymknąć oczy, ale wpływa on niekorzystnie na jakość snu.

Zaburzenia snu
Statystycznie rzecz ujmując, osoba po całym dniu zmagań z chP zaznaje jedynie pięć godzin snu i to przerywanego dwa razy częściej niż jej zdrowy rówieśnik. Na problemy ze snem składa się szereg czynników, z których należy wymienić:
• bezdech senny
• problemy z zasypianiem (insomnia)
• częste budzenie się (fragmentacja)
• nocny częstomocz (nykturia)
• zaburzenia fazy REM i związane z tym koszmary senne
• halucynacje i urojenia

Problemy ze snem powinny być gruntownie przedyskutowane z lekarzem prowadzącym, ale oprócz tego należy także we własnym zakresie dbać o higienę snu, gdyż przestrzeganie kilku podstawowych zasad może znacząco wpłynąć na  jego jakość. Podstawą do wyregulowania rytmu dobowego jest:

• wyznaczyć regularne godziny na sen, w taki sposób by nie spędzać w łóżku więcej niż 8 godzin.
• łóżko powinno się nam kojarzyć przede wszystkim ze spaniem tak więc takie czynności jak czytanie książki czy oglądanie telewizji nie powinny tam mieć miejsca
• dzienna drzemka w granicach 30 minut niesie sporo korzyści, ale pod warunkiem, że nie zakłóca to rytmu dobowego.
• odpowiednia ilość naturalnego światła, na przykład podczas spaceru, pomoże wyregulować dobowy cykl aktywności [22].

Halucynacje
Halucynacje wzrokowe zwane także omamami polegają na widzeniu rzeczy, których nie ma, w przeciwieństwie do złudzeń wzrokowych polegających na mylnej interpretacji istniejącego bodźca. I tak na przykład chorzy mogą widzieć kątem oka sylwetkę człowieka bądź zwierzęcia; mogą też odczuwać czyjąś obecność, ale nie są to zwykle objawy, które by ich niepokoiły [2]. Halucynacje, które towarzyszą co trzeciej osobie z chP, częściej niż postępem choroby powodowane są zbyt dużymi dawkami leków bądź nieoptymalnym czasem ich brania, dlatego ich inny dobór nierzadko rozwiązuje problem  [23]. Inną opcją może być próba kontrolowanie objawów substancjami farmakologicznymi z grupy przeciwpsychotycznych. Jednym z nich jest pimawanseryna, która została zaaprobowana w 2016 przez FDA (Food & Drug Administration) jako lek specjalnie do tego przeznaczony [24]. Ponadto prowadzi się badania nad ondansetronem, który także zdaje się łagodzić te objawy.
Jest też 5-8% ludzi, którzy zmagają się z urojeniami, czyli nieprawdziwymi, ale niebywale silnymi przekonaniami. I o ile halucynacje nie są zwykle nacechowane grozą czy agresją o tyle osoby z urojeniami bywają skłonne do przemocy. Nierzadko przedmiotem obsesji jest wierność współmałżonka, stąd nazywa się ją syndromem Otella i prowadzi ona do napiętej sytuacji wśród domowników. W rozwiązaniu problemu nie pomaga fakt, że z powodu osobistego charakteru sprawa ta nie jest dyskutowana z lekarzem czy innymi członkami rodziny.

Demencja
Objaw, który może wystąpić po wielu latach zmagań z chP i pomimo, że nie dotyczy to wszystkich to jest to jeden z poważniejszych problemów. Istnieją co prawda leki wspomagające, ale ich skuteczność wciąż nie jest tak wysoka jakbyśmy sobie tego życzyli. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że różni się ona od tej występującej w chorobie Alzheimera. Co prawda chory na Parkinsona może także cierpieć z powodu Alzheimera, ale jeżeli mówimy o osłabieniu kognitywnym typowym dla chP to jest ono nieco inne. Jedną z różnic między nimi jest to, że proszony o zapamiętanie kilku wyrazów pacjent z chorobą Alzheimera nie jest w stanie ich powtórzyć, natomiast chory z Parkinsonem zazwyczaj po jakiejś chwili, która należy to podkreślić może trwać kilka minut a czasem kilka godzin, ma szanse je sobie przypomnieć. Innymi słowy pamięć funkcjonuje tylko nie jest tak łatwo dostępna. Kolejna różnica występuje na poziomie słownictwa. Choroba Alzheimera sprawia, że zapominamy słów lub tworzymy nowe niezgrabne zamienniki, co nie ma miejsce w chP. Depresja towarzysząca chP zwykle nie towarzyszy chorobie Alzheimera a także ci pierwsi lepiej rozumieją swoje ograniczenia kognitywne [4]. 

Kompulsywne zachowania
Hazard, promiskuityzm (rozwiązłość seksualna), chorobliwe poszukiwanie hobby, kolekcjonerstwo bądź napadowe objadanie się to kolejne problemy wynikający z leczenia. Środki odpowiadające za wywoływanie tych objawów należą do grupy wzmacniaczy dopaminy tzw. agonistów takich jak pramipeksol, rotygotyna czy ropinirol. Skutki tych leków nie są jednak widoczne od razu, zwykle występują one po kilkuletnim okresie zażywania. Należy tu podkreślić, że zachowania kompulsywne objawiają się w różnoraki sposób i na pierwszy rzut oka mogą one wydawać się niewinne, jak na przykład jedzenie jabłek. Oczywiście nie ma nic złego w jabłkach, no chyba, że jemy ich tak dużo, że tyjemy od nich ponad 9 kilogramów, tak jak miało to miejsce z pacjentką doktora Freiman’a. Obsesja ta zakończyła się wraz z odstawieniem leku, przy czym należy tu zaznaczyć, że ze względu na potencjalny syndrom odstawienia, leki tego rodzaju powinno się stopniowo redukować.  

Apatia
Często towarzyszy ona pierwszym objawom demencji i różni się ona od depresji. Apatia oznacza, że osoba nie dba o nic, zaś osoby z depresją oprócz tej cechy są często nadmiernie drażliwe i mają wahania nastrojów. Ponieważ apatia oznacza, że chory nie jest zainteresowany praktycznie niczym co się wokół niego dzieje, jej konsekwencje spadają na barki zaniepokojonej rodziny. Poważnym problemem w tej komplikacji jest to, że nie istnieje lek czy terapia, które mogłyby przywrócić utraconą osobowość. Jest to kolejna cecha odróżniająca ją od depresji, którą w jakimś stopniu możemy leczyć. Jedyną odpowiedzią jaką można zaproponować jest [25]:
• optymalny dobór leków, który zwiększyłby mobilność i jakość życia
• dzienny harmonogram zajęć zdaje się łagodzić objawy
• spędzanie czasu w gronie bliskich i przyjaciół
• opcją farmakologiczną obecnie stosowaną z niewielkim skutkiem są inhibitory acetylocholinoesterazy takie jak riwastygmina stosowana w chorobie Alzheimera

Celem tego artykułu było zaznaczenie złożoności tej choroby i wykazanie, że poza neurologiem warto skonsultować się z lekarzami innej specjalizacji. Zaś w świetle omówionych zagadnień powinno stać się oczywiste, że podstawą do zredukowania problemów związanych z chorobą Parkinsona jest podejście holistyczne, biorące pod uwagę wszelkiego rodzaju niuanse wynikające zarówno z postępu choroby jak i z leczenia farmakologicznego. Tym samym rozpatrywanie choroby Parkinsona jedynie jako problemu ruchowego spowodowanego niedoborem dopaminy poważnie zniekształca zagadnienie.

Piśmiennictwo:

[1]	J. Greenland R. Barker., “The Differential Diagnosis of Parkinson’s Disease,” in Parkinson’s Disease Pathogenesis and Clinical Aspects, Cambridge, Codon Publications, 2018, pp. 109-128.
[2]	Tibar H. El Bayad K. Bouhouche A. et.al., ” Non-motor symptoms of Parkinson’s disease and their impact on quality of life in a cohort of Moroccan patients,” Frontiers in neurology, vol. 9, no. 170, 2018.
[3]	Schaeffer E. Kluge A. Böttner M. et.al., “Alpha Synuclein Connects the Gut-Brain Axis in Parkinson’s Disease Patients–A View on Clinical Aspects, Cellular Pathology and Analytical Methodology.,” Frontiers in Cell and Developmental Biology, vol. 8, no. 910, 2020.
[4]	J. Friedman, Interviewee, Non-Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. [Wywiad]. 13 kwiecień 2020.
[5]	Frazzitta G. Ferrazzoli D. Folini M., “Severe constipation in Parkinson’s disease and in Parkinsonisms: prevalence and affecting factors.,” Frontiers in neurology, vol. 10, no. 621, 2019.
[6]	P. D. Foundation, “Understanding Parkinson’s Constipation and PD,” 2016. [Online]. Available: https://www.parkinson.org/sites/default/files/attachments/constipation_16.pdf. [Accessed 16 01 2021].
[7]	Tarsy D., “Patient education: Parkinson disease treatment options — medications (Beyond the Basics),” UpToDate, 14 08 2020. [Online]. Available: https://www.uptodate.com/contents/parkinson-disease-treatment-options-medications-beyond-the-basics#H16. [Accessed 16 01 2021].
[8]	Gostowski M., “The Best Diet for Parkinson’s Disease,” Health Essantials , 6 10 2020. [Online]. Available: https://health.clevelandclinic.org/the-best-diet-for-parkinsons-disease/. [Accessed 16 01 2021].
[9]	Mayo Clinic, “Orthostatic hypotension (postural hypotension),” Mayo Clinic, , 27 10 2020. [Online]. Available: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/orthostatic-hypotension/symptoms-causes/syc-20352548. [Accessed 16 01 2021].
[10]	Skorvanek M. & Bhatia K. P., “The skin and Parkinson’s disease: review of clinical, diagnostic, and therapeutic issues,” Movement disorders clinical practice, vol. 4, no. 1, pp. 21-31, 2017.
[11]	Skelly R., “Skin and sweating,” EPDA, 10 2018. [Online]. Available: https://www.epda.eu.com/about-parkinsons/symptoms/non-motor-symptoms/skin-and-sweating/. [Accessed 17 1 2021].
[12]	Spears C., “Skin changes,” Parkinson’s Foundations, [Online]. Available: https://www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/Symptoms/Non-Movement-Symptoms/Skin-Changes. [Accessed 17 01 2021].
[13]	Shah P. Sagar P. R. Alhumaidi N. et.al., “Parkinson’s Disease and Its Dermatological Associations: Is Your Skin Whispering You a Diagnosis?,” Cureus, vol. 12, no. 8, 2020.
[14]	Marsh L., “Depression and Parkinson’s disease: current knowledge,” Current neurology and neuroscience reports, vol. 12, no. 409, p. 13, 2013.
[15]	G. P. P. M. R. J. et.al., “Zaburzenia Lękowe,” in Krteria Diagnostyczne Zburzeń Psychicznych DSM-5, Wrocław, Edra Urban & Partner, 2013, pp. 231-284.
[16]	Chen J. J. & Marsh L., “Anxiety in Parkinson’s disease: identification and management,” Therapeutic advances in neurological disorders, vol. 7, no. 1, pp. 52-59, 2014.
[17]	APDA, “FATIGUE IN PARKINSON’S DISEASE,” American Parkinson Disease Association, [Online]. Available: https://www.apdaparkinson.org/what-is-parkinsons/symptoms/fatigue/. [Accessed 01 19 2021].
[18]	Thomas C.A., “Fatigue in Parkinson’s Disease,” [Online]. Available: https://www.parkinson.org/sites/default/files/fatigue-and-parkinsons.pdf. [Accessed 19 01 2021].
[19]	Christopher Hess, Interviewee, Fatigue in Parkinson Disease. [Interview]. 03 04 2020.
[20]	Rosenthal L., “How to Fight Parkinson’s Disease-Related Fatigue,” Johns Hopkins Medicine, [Online]. Available: https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/parkinsons-disease/how-to-fight-parkinsons-diseaserelated-fatigue. [Accessed 19 01 2021].
[21]	I. o. M. (. C. o. M. N. Research, “Pharmacology of Caffeine,” in Coffeine for the Sustainment of Mental Task Performace, Washington (DC), National Academies Press (US), 2001.
[22]	Samanta J., “SLEEP PROBLEMS,” American Parkinson Disease Association, [Online]. Available: https://www.apdaparkinson.org/what-is-parkinsons/symptoms/sleep-problems/. [Accessed 23 01 2021].
[23]	Parkinson’s UK., “Hallucinations and delusions,” Parkinson’s UK, [Online]. Available: https://www.parkinsons.org.uk/information-and-support/hallucinations-and-delusions-symptom. [Accessed 23 01 2021].
[24]	healthline., “Can Parkinson’s Disease Cause Hallucinations?,” Healthline, 02 12 2020. [Online]. Available: https://www.healthline.com/health/parkinsons-and-hallucinations#takeaway. [Accessed 23 01 2021].
[25]	P. Foundation, “Apathy,” Parkinson’s Foundation, [Online]. Available: https://www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/Symptoms/Non-Movement-Symptoms-Apathy. [Accessed 25 01 2021].