Kurkuma w Chorobie Parkinsona
Kurkuma w chorobie Parkinsona
Ostrzyż długi (Curcuma longa L.), zwany także niekiedy szafranem indyjskim, to roślina z rodziny imbirowatych uprawiana na szeroką skalę w klimacie tropikalnym i subtropikalnym, której największym producentem są Indie [1]. Przyprawa ta w ostatnich dwóch dekadach zdążyła zostać uznana za substancję zdolną wyleczyć niemal każdą dolegliwość, jak i za bezużyteczny barwnik, który swoimi właściwościami biochemicznymi wprowadza jedynie zamieszanie wśród badaczy [2]. Pytanie, na które stara się odpowiedzieć ten artykuł, brzmi: czy z plątaniny często sprzecznych informacji można wyciągnąć wnioski, które rzucą nieco światła na to, czy kurkuma może pomóc ludziom zmagającym się z chorobą Parkinsona (ChP)? Zanim jednak przejdziemy do meritum, musimy poświęcić troche miejsca na rozważania, czy kurkuma rzeczywiście ma działanie nutraceutyczne, czyli łączące właściwości odżywcze i farmaceutyczne oraz czy istnieje związek, który może wyjaśnić jej ewentualny korzystny wpływ na chorobę Parkinsona?
Prawdziwe złoto czy po prostu piryt?
Zacznijmy więc od nazewnictwa. Kurkumą, którą w języku angielskim nazywa się turmeric, przyjęliśmy nazywać przyprawę nadającą potrawom charakterystyczne żółtawe zabarwienie. W jej skład wchodzi szereg związków (rys. 1.), z których języczkiem u wagi są polifenole, stanowiące ok. 1–6% masy produktu [3]. Jednak w ekstrakcie używanym do badań naukowych znajdują się głównie trzy kurkuminoidy, z których kurkumina stanowi największą część [1].
Rysunek 1. Procentowy udział składników w kurkumie
Źródło: Nelson K.M. et al.,(2017) The essential medicinal chemistry of curcumin: miniperspective, Journal of medicinal chemistry
Znaczne zainteresowanie kurkumą, odnotowane pod koniec lat 90., związane było m.in. ze wzrostem popularności medycyny naturalnej. W niedługim czasie przełożyło się to na gwałtowny wzrost liczby badań oraz publikacji, których obecnie jest ponad 18 000 [4]. Kolejnym kołem zamachowym była chęć udowodnienia jej przeciwzapalnych, przeciwutleniających [5], przeciwnowotworowych [6], przeciwwirusowych, przeciwbakteryjnych [7], a nawet przeciw neurodegeneracyjnych właściwości [8]. Taki dobroczynny wpływ kurkumy byłby bezcennym orężem w walce z wieloma poważnymi schorzeniami.
Według autorów artykułu z 2017 r. pt. The essential medicinal chemistry of curcumin: miniperspective ponad 120 badań klinicznych nie przyniosło spodziewanych rezultatów. Owo niezwykłe panaceum, które miało pomagać niemal na wszystko, począwszy od skutków upojenia alkoholowego, przez problemy z erekcją, łysienie, hirsutyzm (nadmierne owłosienie u kobiet), aż po choroby nowotworowe czy neurodegeneracyjne, ma słabe podstawy naukowe [2]. Co gorsza, bardziej wyważone prace naukowe, skupiające się na wadach kurkuminoidów, giną w natłoku informacji zachwalających niespotykane wręcz właściwości kurkuminy.
Podstawy krytyki
Główna krytyka kurkuminy skupia się wokół pięciu kryteriów, które w literaturze anglojęzycznej określa się akronimem ADMET oznaczającym: Absorpcję, Dystrybucję, Metabolizm, Ekskrecję – wydalanie oraz Toksyczność [9]. Składowe te muszą wykazać stabilność substancji na tyle wysoką, aby związek ten mógł być zakwalifikowany jako potencjalny lek. Niestety, w żadnym z tych kryteriów kurkumina nie osiągnęła niezbędnych rezultatów, co oznacza, że jest niezmiernie trudno wykorzystać ją jako lek.
Absorpcja
Absorpcją określa się proces wnikania substancji do organizmu i w kontekście kurkuminy była ona już kilkakrotnie badana. Wyniki potwierdziły, że nawet po spożyciu 12 g kurkuminy dziennie, czyli górnej granicy wyznaczonej jako
bezpieczna przez FDA (Food & Drugs Administration) [10], jej stężenie w organizmie było śladowe [2]. Co prawda poprawę absorpcji, mającej miejsce w jelicie cienkim [3], można było zaobserwować, gdy kurkumina była dostarczana w towarzystwie tłuszczy, ale mimo to były to nieistotne wartości.
Należy tu jeszcze dodać, że konsumpcja kurkuminy wraz z piperyną, stanowiącą od 2 do 7,4% pieprzu [11], zwiększa absorpcję o 2000%, co może korzystnie wpłynąć na potencjał przeciwutleniający kurkuminy [12].
Dystrybucja
Właściwość ta, opisująca rozprowadzenie cząsteczki po ciele, ma bezpośrednie przełożenie na skuteczność preparatu. Ona także nie pozostawia złudzeń, bowiem stosunek ilości kurkumin w organizmie do wartości zmetabolizowanego i najprawdopodobniej nieprzydatnego nam produktu jest zdecydowanie niekorzystny [13].
Metabolizm
Kurkuminy metabolizowane są niezwykle sprawnie; doustna czy raczej aplikowana do pyszczków, dawka 0,1 g na kilogram masy ciała osiągnęła u badanych gryzoni najwyższy poziom 2,25 μg/mL [14] Natomiast badania u zdrowych ochotników dają niejednoznaczne wyniki [2].
Wydalanie
Większość kurkuminy jest wydalana wraz z kałem i tylko niewielka ilość jest wykrywana w moczu, zaś jej metabolity co prawda wykryto w osoczu gryzoni, ale już w badaniach klinicznych wyniki były sprzeczne i często nie była ona wykrywalna poza układem pokarmowym [15].
Toksyczność
Kurkumina reaguje z szeregiem enzymów, takich jak np. S-transferazy glutationu [16], co może upośledzać ich działanie i w efekcie doprowadzić do wydłużenia czasu potrzebnego do zneutralizowania innych szkodliwych
produktów przemiany materii. Ponadto przyjmuje się, że kurkumina, przynajmniej in vitro, reaguje z cząsteczkami żelaza, co może skutkować obniżeniem jego poziomu i zwiększyć ryzyko rozwoju ane mii [17].
W jaki sposób kurkuma pomaga?
Zatem czy w świetle powyższych wyników możemy wciąż mówić o ewentualnych korzyściach płynących z kurkumy? Wbrew pozorom – tak. I to co najmniej z dwóch powodów. Możliwe jest bowiem, że kontakt ze związkami fitochemicznymi, czyli służącymi roślinom do obrony, jest początkiem szeregu zmian w organizmie, które nie mogą być prawidłowo zbadane w probówkach (in vitro) [18]. Ale jest jeszcze jedna możliwość, która zdaje się podstawą korzystnego wpływu kurkumy na przebieg choroby Parkinsona.
Nasza mikrobiota może być bowiem tym elementem, który potrafi wykorzystać kurkuminę w znacznie większym stopniu niż my. Zarówno badania mocno krytyczne, jak i te koncentrujące się na korzyściach płynących z kurkumy wskazują na jej możliwość oddziaływania poprzez mikrobiotę [2, 19].
Możliwe jest, że stymuluje ona korzystne dla nas szczepy bakterii, np. bakterie z rodzaju Bifidobacterium czy Lactobacillus przy jednoczesnym redukowaniu mikroorganizmów szkodliwych [12].
Wnioski te zostały dość wyraźnie sformułowane w przeglądzie z 2018 r., gdzie podkreślono jej pozytywny wpływ pomimo tak słabych właściwości biochemicznych. Autorzy, nazywając to zjawisko paradoksem kurkuminy, na dowód przytaczają szereg schorzeń, na które ma ona korzystny wpływ (tab. 1.). Przy czym należy podkreślić, że wyniki zawarte w tabeli są często określane przez innych badaczy jako nierozstrzygające [20, 21].
Rola bakterii w naszym organizmie
Ponieważ badania odnoszące się do bezpośredniego wpływu kurkuminy na organizm człowieka są co najmniej nierozstrzygające, warto skupić się na innej korelacji: mikrobiota –kurkumina – mózg. W naszym układzie pokarmowym żyje bowiem od 10 do 100 bln różnego rodzaju mikroorganizmów, co jest wartością co najmniej 10-krotnie większą niż liczba naszych własnych komórek [22]. Ten mikroświat, nazywany ogólnie mikrobiomem, egzystuje z nami w równowadze i jest niezbędnym elementem naszego zdrowia [23]. Pomijając
pytanie z pogranicza filozofii i mikrobiologii, czy to bakterie służą nam, czy my im, należy w tym miejscu wymienić przynajmniej kilka czynników, które sprawiają, że bakterie są nam po prostu niezbędne. Biorą one bowiem udział w takich procesach, jak:
- metabolizm tłuszczy,
- produkcja witamin,
- metabolizm ksenobiontów,
- odpowiedź Immunologiczna,
- produkcja neuroprzekaźników (serotonina, GABA) [21].
Stan zapalny układu pokarmowego
Niekiedy jednak wspomniana równowaga może zostać zachwiana, powodując stan zapalny i w konsekwencji prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych (rys. 2.). Możliwe jest, że długotrwale tlące się zapalenie może być spowodowane chorobą taką jak np. choroba Leśniowskiego-Crohna[24], o której coraz częściej mówi się jako czynniku ryzyka choroby Parkinsona ze względu na mutacje genu LRRK2 [25]. Częściej jednak przyczyną zachwiania równowagi jelitowej jest nieodpowiednia dieta.
Złe wybory żywieniowe mogą prowadzić bowiem do osłabienia i w konsekwencji uszkodzenia warstw wyścielających nasze jelita, co sprawia, że żyjące tam bakterie mają możliwość translokacji w bezpośrednie sąsiedztwo naszych komórek. Te zaś, „czując się zagrożone”, przywołują na pomoc makrofagi, które będąc częścią systemu immunologicznego, atakują intruzów, przez co w konsekwencji uwalniana jest z komórekbakteryjnych endotoksyna taka jak LPS – lipopolisacharydy.
Rysunek 2. Schematycznie przedstawiony wpływ niezdrowej diety na organizm [19]
W konsekwencji interwencja ta prowadzi do lokalnego stanu zapalnego, który utrzymując się przez dłuższy czas, uszkadza tkanki, wywołując syndrom nieszczelnego jelita. Z czasem problem narasta i odpowiedź immunologiczna staje się systemowa, a to z kolei ma bezpośredni związek z rozwojem m.in. cukrzycy typu 2 [19], co także wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ChP [26].
Flora jelitowa i choroba Parkinsona w teorii Braaka
Heiko Braak spędził ponad 20 lat, badając stan zapalny w układzie pokarmowym, co ostatecznie doprowadziło go do hipotezy, że jedną z możliwych przyczyn rozwoju ChP jest stan zapalny, który przez nerw błędny może rozprzestrzenić się do ośrodkowego układu nerwowego [27]. Hipotezę tę zdają się potwierdzać dane mówiące o częstych problemach z układem
trawiennym, które poprzedzają klasyczne oznaki choroby, czyli: spowolnienie ruchów, drżenie spoczynkowe czy sztywność mięśni. Do najczęstszych z nich należą zaparcia, które według różnych szacunków dotyczą 25% pacjentów na 2–5 lat przed diagnozą, zaś w okresie bliższym niż dwa lata rosną do 32% [28]. Pamiętać jednak należy przy tym, że przyczyna ChP nie jest do końca znana. Obecnie wielu badaczy skłania się ku tezie, że na rozwój choroby składa się najpewniej kilka czynników (rys. 3.).
Rysunek 3. Czynniki mające wpływ na oś trzewia-mózg [29]
Kurkumina, flora bakteryjna i choroba Parkinsona
Wiedząc o możliwym wpływie kurkuminy na zmianę flory bakteryjnej i ewentualne właściwości przeciwzapalne, zasadne wydaje się pytanie o jej wpływ na chorobę Parkinsona. Odpowiadając na nie, należy pamiętać, że połączenie trzewia – mózg opisywane przez Braaka to hipoteza i podobnie jak badania nad właściwościami kurkuminy wciąż czeka na mocniejsze dowody naukowe. Niemniej jednak można wysunąć nieśmiałą hipotezę, że kurkuminy mogą wpływać poprzez zmianę flory bakteryjnej na syndrom cieknącego jelita, czyli ewentualny czynnik etiologiczny choroby Parkinsona. Wynika to z badań
przeprowadzonych na gryzoniach, które otrzymywały 200 mg kurkuminy na kilogram masy ciała przez 4 tygodnie, jak i na zdrowych ochotnikach przyjmujących 100 mg kurkuminoidów przez 28 dni. W obu przypadkach odnotowano korzystne zmiany stymulujące rozwój symbiotycznych bakterii oraz hamujące szczepy, które mogą być przyczyną zmian patologicznych [30].
Należy tu jednak podkreślić, że jeżeli obie hipotezy okażą się prawdziwe, to korzyść, o jakiej mówimy, to ewentualne spowolnienie postępu choroby. Z drugiej jednak strony, jeżeli początki choroby mają rzeczywiście miejsce w układzie pokarmowym, wówczas odpowiednia interwencja mogłaby opóźnić wystąpienie choroby [31].
Niemniej jednak można wysunąć nieśmiałą hipotezę, że kurkuminy mogą wpływać poprzez zmianę flory bakteryjnej na syndrome cieknącego jelita, czyli ewentualny czynnik etiologiczny choroby Parkinsona.
Bibliografia
1. Priyadarsini K.I. The chemistry of curcumin: from extraction to therapeutic agent, Molecules, vol. 19, no. 12, pp. 20091–20112, 2014.
2. Nelson K.M., Dahlin J.L., Bisson J. i wsp. The essential medicinal chemistry of curcumin: miniperspective, Journal of medicinal chemistry, vol. 60, no. 5, pp. 1620–1637, 2017.
3. Dei Cas M., Ghidoni R. Dietary curcumin: Correlation between bioavailability and health potential, Nutrients, vol. 11, no. 9, p. 2147, 2019.
4. Yeung A.W., Horbańczuk M., Tzvetkov N.T. i wsp. Curcumin: total-scale analysis of the scientific literature ,Molecules, vol. 7, no. 1393, p. 24, 2019.
5. Panahi Y., Hosseini M.S., Khalili N. i wsp. Antioxidant and antiinflammatory effects of curcuminoid-piperine combination in subjects with metabolic syndrome: a randomized controlled trial and an updated meta-analysis, Clinical nutrition, vol. 34, no. 6, pp. 1101–1108, 2015.
6. Yue G.G., Chan B.C., Hon P.M., i wsp. Evaluation of in vitro antiproliferative and immunomodulatory activities of compounds isolated from Curcuma longa, Food and Chemical Toxicology, vol. 48, no. 8–9, pp. 2011–2020, 2010.
7. Praditya D., Kirchhoff L., Brüning J. i wsp. Anti-infective properties of the golden spice curcumin, Frontiers in microbiology, vol. 10, p. 912, 2019.
8. Hu S., Maiti P., Ma Q., i wsp. Clinical development of curcumin in neurodegenerative disease, Expert review of neurotherapeutics, vol. 15, no. 6, pp. 629–637, 2015.
9. Workman P., Collins I. Probing the probes: fitness factors for small molecule tools, Chemistry & biology, vol. 17, no. 6, pp. 561–577, 2010.
10. Lao C.D., Ruffin M.T., Normolle D. i wsp. Dose escalation of a curcuminoid formulation, BMC complementary and alternative medicine, vol. 6, no. 1, pp. 1–4, 2006.
11. Peter K.V. Handbook of Herbs and spices, Sawston, UK: Woodhead Publishing, 2006.
12. Di Meo F., Margarucci S., Galderisi U. i wsp. Curcumin, gut microbiota, and neuroprotection, Nutrients, vol. 11, no. 10, p. 2426, 2019.
13. Ravindranath V., Chandrasekhara N. Metabolism of curcumn-studies with [3H] curcumin, Toxicology, vol. 22, no. 4, pp. 337–344, 1981.
14. Pan M.H., Huang T.M., Lin J.K. Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice, Drug metabolism and disposition, vol. 27, no. 4, pp. 486–494, 1999.
15. Vareed S.K., Kakarala M., Ruffin M.T. i wsp. Pharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjects, Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers , vol. 17, no. 6, pp. 1411–1417, 2008.
16. Zhang G., Nitteranon V., Chan L.Y. i wsp. Glutathione conjugation attenuates biological activities of 6-dehydroshogaol from ginger, Food chemistry, vol. 140, no. 1-2, pp. 1-8, 2013.
17. Chin D., Huebbe P., Frank I. i wsp. Curcumin may impair iron status when fed to mice for six months, Redox biology, vol. 2, pp. 563–569, 2014.
18. Gertsch J. The metabolic plant feedback hypothesis: How plant secondary metabolites nonspecifically impact human health, Planta medica, vol. 82, no. 11,12, pp. 920–929, 2016.
19. Ghosh S.S., He H., Wang J. i wsp. Curcumin-mediated regulation of intestinal barrier function: the mechanism underlying its beneficial effects, Tissue Barriers, vol. 6, no. 1, p. 1425085, 2018.
20. Hewlings S.J., Kalman D.S. Curcumin: a review of its’ effects on human health, Foods, vol. 6, no. 10, p. 92, 2017.
21. Lopresti A.L. The problem of curcumin and its bioavailability: could its gastrointestinal influence contribute to its overall health-enhancing effects?, Advances in Nutrition, vol. 9, no. 1, pp. 41-50, 2018.
22. Cryan J.F., Dinan T.G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour, Nature reviews neuroscience, vol. 13, no. 0, pp. 701–712., 2012.
23. Yong E. Mikrobiom. Najmniejsze organizmy, które rządzą światem, Kraków, Uniwersytetu Jagiellońskiego, 2018, p. 11.
24. Michielan A., D’Incà R. Intestinal permeability in inflammatory bowel disease: pathogenesis, clinical evaluation, and therapy of leaky gut, Mediators of inflammation, 2015.
25. Hui K.Y., Fernandez-Hernandez H., Hu J. i wsp. Functional Variants in LRRK2 Confer Pleiotropic Effects on Risk for Crohn’s Disease and Parkinson’s Disease, Science translational medicine, vol. 10, no. 4, 2018.
26. Hu G., Jousilahti P., Bidel S. i wsp. Type 2 diabetes and the risk of Parkinson’s disease, Diabetes care, vol. 30, no. 4, pp. 842-847, 2007.
27. Yang D., Zhao D., Shah S.Z.A. i wsp. The Role of the Gut Microbiota in the Pathogenesis of Parkinson’s Disease, Frontiers in neurology, p. 10, 2019.
28. chrag A., Horsfall L., Walters K. i wsp. Prediagnostic presentations of Parkinson’s disease in primary care: a case-control study, The Lancet Neurology, vol. 14, no. 1, pp. 57–64, 2015.
29. Chao Y.X., Gulam M Y., Chia, N.S.J. i wsp. Gut–Brain Axis: Potential Factors Involved in the Pathogenesis of Parkinson’s Disease, Frontiers in Neurology, vol. 11, p. 849, 2020.
30. Scazzocchio B., Minghetti L., D’Archivio M. Interaction between Gut Microbiota and Curcumin: A New Key of Understanding for the Health Effects of Curcumin, Nutrients, vol. 12, no. 9, p. 2499, 2020.
31. Mulak A., Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s diseas., World journal of gastroenterology: WJG, vol. 21, no. 37, p. 10609, 2015.
