Przyczyny choroby Parkinsona

Przyczyny choroby Parkinsona

Obecnie nie wiemy co dokładnie wywołuje chorobę Parkinsona (chP), ale dysponujemy dowodami, które wskazują na możliwe przyczyny tej przypadłości. Jesteśmy w stanie wymienić czynniki ryzyka, które w pewnych warunkach mogą być odpowiedzialne za rozwój choroby.

Play Video

Przyczyny chP możemy pogrupować na genetyczne i środowiskowe, ale najprawdopodobniej mamy do czynienia z połączeniem obu tych komponentów. Jednak, aby dobrze zrozumieć owe elementy musimy powiedzieć sobie kilka słów o funkcjonowaniu komórek, z których składa się nasz organizm.

Aby ułatwić zrozumienie procesów zachodzących w naszym organizmie posłużymy się analogią do miasta i pewnych jego elementów (Rys.1).

Rys.1. Komórka i jej najważniejsze elementy związane z chorobą Parkinsona 
Źródło: Horne M., “What causes Parkinson’s disease?”

Jądro Komórkowe

Zacznijmy od jądra komórkowego, gdzie przechowywane są wytyczne, czyli geny na podstawie, których podwykonawcy produkują niezbędne elementy infrastruktury, czyli białka. Wytyczne te muszą być wolne od błędów, gdyż kiepskie założenie konstrukcyjne prowadzi do stworzenia słabo wydajnych lub wręcz niefunkcjonalnych elementów.

W chP, gdy już zidentyfikujemy odpowiedni gen, błąd jest zwykle niewielki, podobny do literówek w zdaniu, ale pomimo niedokładności sens genu jest zrozumiały. Na takiej zasadzie produkowane mogą być białka, które choć wadliwe to do pewnego stopnia spełniają swoją funkcje.

Takie błędy znajduję się częściej w sytuacji, gdy choroba ujawnia się przed pięćdziesiątym rokiem życia, czyli w YOPD – Young Onset Parkinson’s Disease [1]. Przyjmuje się, że u co najmniej 10% pacjentów z YOPD występuję taka zmiana genetyczna, ale dr. Malcolm Horne sądzi, że odsetek ten może sięgać nawet 50% [2]. Ponadto niektóre grupy etniczne wykazują większą skłonność do mutacji. Na przykład mutacje LRRK2 i GBA występują stosunkowo często u aszkenazyjskich Żydów. Należy także podkreślić, że takie mutacje jedynie sugerują pewną skłonność do wystąpienia schorzenia i bynajmniej nie są tożsame z pewnością wystąpienia choroby.    

Skopiowane w jądrze komórkowym informacje służą w miejscu zwanym retikulum endoplazmatycznym do tworzenia potrzebnych elementów. Wyprodukowane produkty są następnie dystrybuowane na miejsce docelowe dzięki pobliskiemu centrum logistycznemu – zwanym aparatem Golgiego.

Mitochondrium

Aby powyższy proces mógł mieć miejsce potrzebna jest energia z pobliskiej elektrowni, którą w komórce nazywa sią mitochondrium. Produkując energię zawsze powstaną swego rodzaju odpady znany jako wolne rodniki. Zaś ich ilość zależy od wydajności elektrowni jak i od rodzaju paliwa tj. cukrów lub tłuszczy. Wolne rodniki są na tyle poważnym zagrożeniem, że ich zbyt wysokie stężenie może prowadzić do autodestrukcji całej komórki.

Dysfunkcja mitochondriów jest uważana za kluczowy element patogenezy chP. Pośmiertne badania osób cierpiących na chorobę Parkinsona wykazały upośledzoną funkcje jednego z czterech kompleksów biorących udział w produkcji energii a dokładnie kompleksu pierwszego (Rys.2). Niską wydajność kompleksu I stwierdzono również w mięśniach szkieletowych i płytkach krwi pacjentów z chorobą Parkinsona [3]. Taki defekt może mieć kluczowe znaczenie w obniżeniu wydajności mitochondriów co oznacza spadek energii i programową śmierć komórek a dla nas ubytek dopaminy.

Rys.2. Przekrój mitochondrium i łańcuch transportu elektronów biorący udział w produkcji energii

Podobne rezultaty powodują pestycydy, takie jak rotenon i parakwat, które blokują ten sam kompleks I u testowanych zwierząt, a potencjalnie także u ludzi [4].

Inną ważną przesłanką wskazującą na rolę mitochondriów w patogenezie dziedzicznej odmiany choroby Parkinsona jest to, że wiele ze zidentyfikowanych genów odgrywa też rolę w funkcjonowaniu mitochondriów. Przykładem mogą być punktowe mutacje genów PARK2 i PARK6, które prowadzą zarówno do upośledzenia kontroli jakości mitochondriów jak i wystąpienia chP.

Teoretycznie odpowiedzią na takie stan rzeczy może być przejście na dietę ketonową i produkcja (β)beta-hydroksybutyrazy jednego z ciał ketonowych o czym już kilkakrotnie wspominałem przy okazji innych zagadnień.

Lizosomy

Na końcu łańcucha produkcji znajdują się lizosomy, czyli system utylizacji zużytych bądź wadliwych produktów, który w świetle obecnej wiedzy może odgrywać równie piwotalną rolę co mitochondria.

Należy w tym miejscu wspomnieć o (α)alfa-synukleinie, białku, którego funkcja nie jest do końca jasna. Podejrzewa się jednak, że bierze ono udział w dystrybucji produktów przeznaczonych na eksport. Z czasem α-synukleina, tak jak wszystko, ulega zużyciu i zostaje przekierowana do centrum utylizacji, gdzie, jeżeli wszystko idzie zgodnie z planem, zostaje rozłożona na czynniki pierwsze.

W chorobie Parkinsona α-synukleina z jakiegoś powodu nie jest przetwarzana co prowadzi do jej akumulacji i tworzenia się swego rodzaju wysypisk zwanych ciałami Lewy’ego czyli charakterystycznego znaleziska w pośmiertnie badanych mózgach chorych z chP. Nie jest też do końca jasne czy to jakiś błąd w strukturze α-synukleiny czy może w lizosomach jest tak naprawdę odpowiedzialny za te patologiczne wysypiska.

Obecnie zakłada się, że za akumulację ciał Lewy’ego odpowiada zarówno rosnąca z wiekiem ilość odpadów przeznaczonych do utylizacji jak i słabnąca wydajność samych lizosomów [3].

Ciekawą zależność odkryto między niedoborem kalorycznym (głodówką) a procesem utylizacji. Udowodniono bowiem, że ograniczenie potrzebnego budulca zmusza komórkę do efektywniejszej utylizacji co w założeniu spowolnia proces powstawania wysypisk (ciał Lewy’ego) [2]. 

Rys.3. Teoretyczna ścieżka utylizacji alfa-synukeliny
Źródło:  Horne M. “What causes Parkinson’s disease?”

Potwierdzają to badania na gryzoniach, gdzie w efekcie restrykcji kalorycznej zwierzęta te były odporniejsze na chemiczne uszkodzenie komórek nerwowych. Oczywiście ma to swoją drugą stronę, gdyż przewlekły niedobór pożywienia a zwłaszcza białek prowadzi do poważnych komplikacji zdrowotnych.

Środowisko

Innym potencjalnym czynnikiem mogącym przyczyniać się do takiego stanu rzeczy są pestycydy używany w rolnictwie. Nie dysponujemy bezpośrednimi dowodami, ale pewne dane statystyczne wskazują w tym kierunku. I tak na przykład zachorowalność na chP w obszarach wiejskich Australii, gdzie stosowano znaczne ilości pestycydów jest wyższa niż w miastach. Z drugiej jednak strony są to obszary, gdzie przeciętny wiek mieszkańca jest o 15 lat wyższy co także może tłumaczyć zwiększoną zachorowalność [2] [5].    

Wracając jeszcze na chwilę do wątku genów, istnieje też możliwość, że to środowisko wraz z pewną skłonnością genetyczną jest odpowiedzialne za chP. Nie ma na to silnych dowodów, ale poszlaki wskazują na zależność podobną do tej jaką znaleziono na wyspach Cooka. Otóż dieta tamtejszych mieszkańców była bogata w białko, ale uboga kalorycznie co uległo radykalnej zmianie po odkryciu wysp. Z czasem bowiem dotarły tam również ogólnoświatowe sieci fast foodów. Za tak nagłą zmianą w dostępności wysokoenergetycznych produktów nie mogły nadążyć geny rdzennych mieszkańców, które pokoleniami przystosowywały się do zupełnie innych warunków. Konsekwencją tych zmian jest z zatrważająca liczba cierpiących na cukrzycę i otyłość [2] [6]. 

Co prawda wciąż nie udowodniono silnego powiązania między cukrzycą a chorobami neurodegeneracyjnymi, ale co raz więcej badań wskazuję taką zależność. Dlatego nadwaga i upośledzenie absorpcji cukrów widziane w cukrzycy zdają się być przynajmniej częściowo odpowiedzialne za rozwój chP. Wiemy także, że ćwiczenia fizyczne, które są niezwykle ważne w zapobieganiu cukrzycy spowalniają postęp chP.

Taka potencjalna zależność między cukrzycą a chorobą Parkinsona była podstawą pomysłu użycia Eksenatyd’u®, hormonu GLP-1 wzmacniającego działanie insuliny. Wyniki są jednak niejednoznaczne.

Stan Zapalny

Pośmiertne badania mózgu opisują zwiększoną aktywność układu odpornościowego prowadzącego do stanu zapalnego. Chociaż początkowo uważano, że jest to zjawisko wtórne, obecnie istnieją dowody na to, że reakcje zapalne mogą same z siebie przyczyniać się do patogenezy choroby

Ponadto obszerne badania epidemiologiczne sugerują zmniejszenie ryzyka chP u osób, które z innych powodów poddany były terapii immunosupresyjnej. Stąd obecnie prowadzone są badania pod tym kątem między innymi z wykorzystaniem azatiopryny, o których już wspominałem w artykule pt.: “Azatiopryna w chorobie Parkinsona“.         

Choroba Parkinsona to złożony problem neurodegeneracyjny i jak wynika z powyższego artykułu przyczyn tego może być kilka. Być może u jednych występuje taki problem u drugich inny lub jakaś ich kombinacja a to z pewnością utrudnia interpretacje wyników badań klinicznych. Na obecnym etapie zakłada się, że za chorobą Parkinsona kryje się zarówno skłonność genetyczna jak i środowisko. Jest to istotne zagadnienie, gdyż zrozumienie tych procesów patogennych może umożliwić identyfikację nowych celów terapeutycznych i opracowanie terapii modyfikujących przebieg choroby.

Bibliografia

[1]

Elkouzi A., „Young Onset Parkinson’s,” Parkinson’s Foundation, [Online]. Available: https://www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/What-is-Parkinsons/Young-Onset-Parkinsons. [Data uzyskania dostępu: 7 06 2021].

[2]

Horne M., “What causes Parkinson’s disease?,” The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, 10 08 2016. [Online]. Available: https://www.youtube.com/watch?v=KUIvu3FCsg4. [Accessed 7 06 202].

[3]

Kouli A. Torsney K. M. & Kuan W. L., “Parkinson’s disease: etiology, neuropathology, and pathogenesis,” in Parkinson’s Disease Pathogenesis and Clinical Aspects, Brisbane, Australia, Codon Publications, 2018, pp. 3-26.

[4]

J. W. Tanner C. M. Kamel F. Ross G. W. Hoppin J. A. & Langston, “Rotenone, paraquat, and Parkinson’s disease.,” Environmental health perspectives, vol. 119, no. 6, pp. 866-872, 2011.

[5]

Ayton D. Ayton S. Barker A. L. Bush A. I. & Warren N., “Parkinson’s disease prevalence and the association with rurality and agricultural determinants,” Parkinsonism & related disorders, vol. 61, pp. 198-202., 2019.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Translate »
error: Strona jest chroniona !